Immunpathologie & Immuntoleranz

Der Forschungsschwerpunkt liegt auf der Entwicklung neuer pharmakologischer Behandlungsmöglichkeiten für chronisch entzündliche Erkrankungen der Haut, des Magen-Darm-Trakts, des Bewegungsapparats oder des ZNS, die aus einer Fehlregulation des Immunsystems resultieren. Obwohl sich die jeweiligen Krankheitsbilder, z. B die Rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose in ihren klinischen Manifestationen deutlich unterscheiden, teilen sie dennoch pathophysiologisch das gemeinsame Merkmal des Verlusts immunologischer Selbsttoleranz. Die bereits etablierten Pharmakotherapien zielen auf eine Hemmung der Effektor-Mechanismen des fehlregulierten adaptiven und angeborenen Immunsystems durch Glukokortikoide, zytostatisch wirkende Immuntherapeutika oder Antagonisten kritischer pro-inflammatorischer Zytokine. Dementsprechend ist die Wirksamkeit dieser immunmodulierenden Therapien eng mit ihren unerwünschten unspezifischen immunsuppressiven Wirkungen verbunden. Unser Ansatz zur Therapie pathologischer Autoimmunität zielt auf die Wiederherstellung der immunologischen Selbsttoleranz durch Induktion regulatorischer T- und/oder B-Lymphozyten über antigen-spezifische Wirkmechanismen ohne eine unerwünschte generelle Immunsuppression.

Kernkompetenzen:

Langjährige Erfahrung in der Arzneimittelentwicklung bei rheumatischen Erkrankungen:
Tiermodelle für Arthritis, klinische Studien Phase I - IV
Biomarker-Entwicklung
In vitro-Differenzierung/Klonierung von Immunzellen
Rekombinante Produktion von Antigenen/Immunrezeptoren
Funktionelle Immunassays
T- und B-Zell Epitop-Kartierung
Präklinische Studien im experimentellen Modell der Kollagen Typ II induzierten Arthritis (CIA)

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Leistungsangebote

Der Innovationsbereich bietet Beratungsleistungen im Bereich der Entwicklung innovativer immunmodulatorischer Therapien an. Abhängig vom sich ergebenden Bedarf können durch Kooperationen innerhalb der Forschungsbereiche Drug Discovery, Präklinische Forschung und Klinische Forschung Problem-adaptierte Lösungsvorschläge mit konkreten Diienstleistungsangeboten zur Verfügung gestellt werden.

Ausgewählte Projekte

Therapeutische Immunmodulation der rheumatoiden Arthritis mittels rekombinanter MHCII-Peptidkomplexe

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung, die über einen immunmediierten chronischen Entzündungsprozess zu Gelenkzerstörungen und inflammationsassoziierten systemischen Komorbiditäten führt. Trotz verbesserter immunsupressiver Therapieoptionen besteht weiterhin der medizinische Bedarf an personalisierten, nachhaltig wirksamen und verträglichen Behandlungsstrategien. Es wird eine an den MHC-Genotyp des Patienten adaptierte therapeutische Immunmodulation durch die therapeutische Applikation von MHCII/KollagenII(CII)-Peptidkomplexen zur Induktion regulatorischer T-Zellen im experimentellen Arthritismodell der Kollagen Typ II Arthritis (CIA) sowie in begleitenden funktionellen Studien humaner Lymphozytensubpopulationen aus dem peripheren Blut in vitro entwickelt. Begleitend werden die der pharmakologischen Wirkung zugrundeliegenden molekularen Mechanismen charakterisiert.

Etablierung eines humanisierten Mausmodells der CII induzierten Arthritis zur Wirksamkeitsevaluation therapeutischer Vakzinierungen mit humanen MHCII-Peptidkomplexen

Für die präklinische Entwicklung humaner Allel-spezifischen MHCII-Peptidkomplexe ist die Verfügbarkeit neuer humanisierte Arthritismodelle zur Evaluation des therapeutischen Potenzials neuer Wirkstoffkandidaten kritisch. In Kooperation mit Prof. Rikard Holmdahl (Medical Inflammation Research, Karolinska Institute, Stockholm) werden humanisierte Mauslinien etabliert, die eine physiologische Expression humaner DR-Moleküle aufweisen; gewährleistet durch den »knock-in« der Ectodomäne des nichtpolymorphen DRA-Gens in Kombination entweder mit dem RA-assoziierten DRRB1-Allele: *0401 (dominantes RA-assoziiertes Allel in Kaukasiern) oder dem protektiven *0402 Kontrollallel. In diesen Mauslinien erfolgt nach Arthritisinduktion durch Immunisierung mit humanem CII die Evaluation therapeutischer Wirkungen der humanen Allel-spezifischen MHCII-Peptidkomplexe.

Etablierung eines Immunmonitorings induzierter regulatorischer T-Zellen und Charakterisierung regulatorischer B-Zell Subpopulationen im peripheren Blut von RA Patienten.

Im Hinblick auf die klinische Entwicklung einer therapeutischen immunmodulierenden Vakzinierung ist die Etablierung eines standardisieren Immunmonitorings des spezifisch durch den Wirkstoff induzierten T-Zell Phänotyps wichtig. Hierzu dienen durchflusszytometrische Bestimmungen von Oberflächenmarkern (z. B. PD1, Lag3 etc.) sowie Bead-basierte Immunoassays zur Charakterisierung des Zytokinprofils der Responder-Zellpopulation. Fluoreszenz-markierte MHCII-Peptid-Tetramer-Komplexe erlauben die Detektion und Sortierung spezifischer T-Zellen für Transkriptomanalysen (RNAseq), die es ermöglichen Unterschiede im Expressionsprofil auf Einzelzellniveau zu erfassen, um geeignete Biomarker mittels biostatistischer Analyseverfahren zu identifizieren. Darüber hinaus werden aktuell auch antigenspezifische regulatorische B-Zellen (Breg) im peripheren Blut von RA Patienten hinsichtlich ihrer potenziellen Bedeutung als Zielstrukturen immunmodulatorischer Interventionen analysiert.

Partner:
Kooperationspartner mRNA Seq: Dr. Kai Sohn, Fraunhofer IGB Stuttgart
Kooperationspartner Breg: Prof. Rikard Holmdahl, Medical Inflammation Research, Karolinska Institute, Stockholm

Ausgewählte Publikationen

Janczi T, Böhm BB, Fehrl Y, DeGiacomo P, Kinne RW, Burkhardt H.
ADAM15 in apoptosis resistance of synovial fibroblasts: Converting Fas/CD95 death signals into the activation of prosurvival pathways by calmodulin recruitment.
Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):63-72
doi: 10.1002/art.40667

Zhong J, Scholz T, Yau ACY, Guerard S, Hüffmeier U, Burkhardt H, Holmdahl R.
Mannan-induced Nos2 in macrophages enhances IL-17-driven psoriatic arthritis by innate lymphocytes.
Sci Adv. 2018 May 16;4(5):eaas9864
doi: 10.1126/sciadv.aas9864

Ge C, Tong D, Liang B, Lönnblom E, Schneider N, Hagert C, Viljanen J, Ayoglu B, Stawikowska R, Nilsson P, Fields GB, Skogh T, Kastbom A, Kihlberg J, Burkhardt H, Dobritzsch D, Holmdahl R.
Anti-citrullinated protein antibodies cause arthritis by cross-reactivity to joint cartilage
JCI Insight. 2017 Jul 6;2(13): e93688
doi: 10.1172/jci.insight.93688

Sehnert B*, Burkhardt H*, Wessels JT, Schröder A, May MJ, Vestweber D, Zwerina J, Warnatz K, Nimmerjahn F, Schett G, Dübel S, Voll RE. (*shared last authorship).
NF-κB inhibitor targeted to activated endothelium demonstrates a critical role of endothelial NF-κB in immune-mediated diseases.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 8;110(41):16556-61
doi: 10.1073/pnas.1218219110

Hüffmeier U, Uebe S, Ekici AB, Bowes J, Giardina E, Korendowych E, Juneblad K, Apel M, McManus R, Ho P, Bruce IN, Ryan AW, Behrens F, Lascorz J, Böhm B, Traupe H, Lohmann J, Gieger C, Wichmann HE, Herold C, Steffens M, Klareskog L, Wienker TF, Fitzgerald O, Alenius GM, McHugh NJ, Novelli G, Burkhardt H*, Barton A*, Reis A* (*shared last authorship).
Common variants at TRAF3IP2 are associated with susceptibility to psoriatic arthritis and psoriasis.
Nat Genet. 2010 Nov;42(11):996-9
doi: 10.1038/ng.688