Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP
Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP

© Fraunhofer ITMP | Bernd Müller

Drug Screening & Substanz Repurposing

Für das Drug Screening & Substanz Repurposing bieten wir einen umfassenden Prozess vom Hochdurchsatz-Screening, über Hit-Validierung und Hit Profiling, unterstützt durch eine Bioinformatik- und IT-Infrastruktur zur schnellen Datenverarbeitung und Entscheidungsfindung. Der Hauptschwerpunkt unserer Arbeit ist die Entwicklung biologisch relevanter und Screening kompatibler Assays, für deren Einsatz in der biomedizinischen Forschung, der chemischen Biologie und der Arzneimittelentwicklung. Es Verfügbar sind Assays für die wichtigsten Protein-Zielklassen, basierend auf allen optischen, markierungsfreien und High-Content-Imaging-Technologien, verfügbar. Diese können unter Nutzung unserer voll integrierten, automatisierten Screening-Plattform eingesetzt werden. Für das Screening stehen mehrere Substanzbibliotheken zur Verfügung, die Sammlungen von bis zu 200.000 chemisch diversen Verbindungen, auf bestimmte Zielklassen fokussierte Sets, Naturstoffe sowie Repurposing Substanzen umfassen. Letztere setzen sich aus zugelassenen Arzneimitteln, die den klinischen Einsatz in 600 Indikationen erreicht haben, und präklinischen Verbindungen mit unterschiedlichem Validierungsgrad zusammen und werden durch eine kuratierte Datenbank unterstützt. Die Auswahl der Verbindungen für die Hit-to-Lead-Progression erfolgt im Anschluss an Wirkmechanismus-, Selektivitäts- und ADMET-Studien.

 

Kernkompetenzen:

  • Modernste Werkzeuge und Technologien zur Entwicklung innovativer Assays
  • Alle gängigen optischen und markierungsfreien Assay-Formate sowie High-Content Bildgebung
  • Zugang zu einer Vielzahl von Substanzbibliotheken mit Screening-kompatiblen, kleinen Molekülverbindungen
  • Priorisierung von Verbindungen mittels Wirkungsmechanismus, Selektivität und ADMET-Profiling
  • Lieferung qualitativ hochwertiger Verbindungen als Ausgangspunkt für die Arzneimittelentwicklung
  • Expertise in der Entwicklung von Hits zu Leitsubstanzen und klinischen Kandidaten
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Best Practice bei Assayentwicklung und Screening

Expertise in der Entwicklung einer breiten Palette von Assays, von biochemischen bis hin zu phänotypischen oder hochkomplexen zellbasierten Assays, unter Nutzung von primären Zellen und induzierten pluripotenten Stammzellen.

Zugang zu Substanzbibliotheken

Verfügbarkeit von Substanzbibliotheken für Projekte der chemischen Biologie, Arzneimittelforschung und des Substanz Repurposings. Informationen über die Substanzsammlungen können mit Partnern geteilt werden, um eine passgenaue Auswahl von Verbindungen zu ermöglichen.

Bereitstellung einer automatisierten Screeninginfrastruktur

Entwicklung von Assays im Mikrotiterplattenformat, um ein schnelles Screening der Substanzbibliotheken zu ermöglichen. Das Screening erfolgt mit einem hochmodernen, automatisierten Screening-System mit integrierten Geräten für das Liquid-Handling und das optische sowie mikroskopische Auslesen der Mikrotiterplatten. Auf alle Rohdaten wird remote zugegriffen um sie einer schnellen Datenverarbeitung zuzuführen. Identifizierte Wirkstoffe werden in der jeweiligen Projekt-Wertschöpfungskette weiter prozessiert.

Entwicklung kritischer Pfade für Projekte der chemischen Biologie und Arzneimittelforschung

Aufgrund ihrer Tätigkeit im akademischen Bereich, in der Biotech-Branche und in der pharmazeutischen Industrie haben unsere Mitarbeiter unterschiedliche Hintergründe. Sie verfügen über die Erfahrung bei der Entwicklung kritischer Pfade, die einen Projektfortschritt nach Industriestandards ermöglichen. Ein Hauptaugenmerk liegt darauf sicherzustellen, dass die Projektergebnisse für die Weiterentwicklung in Folgeprojekten gebündelt werden können.

REMEDi4ALL

REMEDi4ALL widmet sich dem Aufbau und dem Management einer umfassenden Wertschöpfungskette, die alle Aspekte des Repurposing von Arzneimitteln abdeckt, einschließlich wissenschaftlicher, methodischer, finanzieller, patentrechtlicher und regulatorischer Aspekte. Durch die enge Zusammenarbeit mit Forschungsförderern und der Patientengemeinschaft will REMEDi4ALL ein breites Spektrum von Anwenderprojekten unterstützen und laufende Investitionen sichern, um eine nachhaltige Struktur zu werden. Als Community of Practice bringt REMEDi4ALL alle notwendigen Infrastrukturen, Kompetenzen und Interessengruppen zusammen, die an der Wiederverwendung von Arzneimitteln beteiligt sind. Die Plattform konzentriert sich auf patientenorientierte Forschung und Entwicklung, bietet umfassende Aus- und Weiterbildungsmaßnahmen an und setzt sich für eine konsensfähige politische Positionierung ein.

Weiterführende Informationen

PROXIDRUGS

Das im Rahmen der Clusters4Future-Initiative geförderte Projekt PROXIDRUGS konzentriert sich insbesondere auf die Entwicklung neuer Therapien für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf, indem es das innovative Konzept des gezielten Proteinabbaus nutzt. Proximity-induzierte Medikamente können gezielt den Abbau krankheitsrelevanter Proteine auslösen, indem sie diese dem zellulären Recyclingsystem zuführen, wodurch sich neue therapeutische Möglichkeiten für ein breites Spektrum von Krankheiten eröffnen. Man geht davon aus, dass 80 Prozent der Proteine, die bisher als nicht medikamentös behandelbar galten, mit dieser Strategie angegangen werden könnten. PROXIDRUGS zielt darauf ab, diese neue Klasse von Medikamenten auf verschiedene Weise zu verbessern: Die Strategie umfasst die Identifizierung geeigneter funktioneller Untereinheiten für das molekulare Engineering, die gezielte Optimierung der pharmakologischen Eigenschaften und die Überführung in die klinische Erprobung. Zu diesem Zweck verbindet der Cluster akademische und industrielle Partner und deckt die gesamte Wertschöpfungskette von der Grundlagenforschung bis zur translationalen Forschung ab. Zu den akademischen Partnern gehören die Goethe-Universität Frankfurt, die Technische Universität Darmstadt, die Universität Heidelberg, das Max-Planck-Institut für Biophysik und das Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP. Diese Institutionen arbeiten eng mit den großen Pharmapartnern AbbVie Deutschland, Merck Healthcare und GlaxoSmithKline sowie Revvity als assoziiertem Partner zusammen.

Weiterführende Informationen

Exscalate4Cov

Das Exscalate4Cov-Konsortium hat mit einer Kombination aus Hochleistungsrechenleistung und KI mit biologischer Überprüfung erfolgreich eine potenzielle Behandlung gegen das Coronavirus identifiziert. Raloxifen hat sich als ein vielversprechendes Molekül herausgestellt, das die Replikation des Virus in den Zellen wirksam blockieren und so das Fortschreiten der Krankheit aufhalten könnte. Im Oktober 2020 genehmigte die italienische Arzneimittelagentur (AIFA) die klinische Studie dieses Wirkstoffs als potenzielle Behandlung für paucisymptomatische Patienten, die sich im Krankenhaus oder zu Hause befinden.

Weiterführende Informationen

 

Scattolini A, Grammatoglou K, Nikitjuka A, Jirgensons A, Mansilla MC, Windshügel B.
Substrate Analogues Entering the Lipoic Acid Salvage Pathway via Lipoate-Protein Ligase 2 Interfere with Staphylococcus aureus Virulence.
ACS Infect Dis. 2024 Jun 14;10(6):2172-2182.
doi: 10.1021/acsinfecdis.4c00148

Kuzikov M, Reinshagen J, Wycisk K, Corona A, Esposito F, Malune P, Manelfi C, Iaconis D, Beccari A, Tramontano E, Nowotny M, Windshügel B, Gribbon P, Zaliani A.
Drug repurposing screen to identify inhibitors of the RNA polymerase (nsp12) and helicase (nsp13) from SARS-CoV-2 replication and transcription complex.
Virus Res. 2024 May;343:199356
doi: 10.1016/j.virusres.2024.199356

Jalencas X, Berg H, Espeland LO, Sreeramulu S, Kinnen F, Richter C, Georgiou C, Yadrykhinsky V, Specker E, Jaudzems K, Miletić T, Harmel R, Gribbon P, Schwalbe H, Brenk R, Jirgensons A, Zaliani A, Mestres J.
Design, quality and validation of the EU-OPENSCREEN fragment library poised to a high-throughput screening collection.
RSC Med Chem. 2024 Feb 12;15(4):1176-1188
doi: 10.1039/d3md00724c

Schindler M, Siegerist F, Lange T, Simm S, Bach SM, Klawitter M, Gehrig J, Gul S, Endlich N.
A Novel High-Content Screening Assay Identified Belinostat as Protective in a FSGS-Like Zebrafish Model.
J Am Soc Nephrol. 2023 Dec 1;34(12):1977-1990
doi: 10.1681/ASN.0000000000000235

Linciano P, Quotadamo A, Luciani R, Santucci M, Zorn KM, Foil DH, Lane TR, Cordeiro da Silva A, Santarem N, B Moraes C, Freitas-Junior L, Wittig U, Mueller W, Tonelli M, Ferrari S, Venturelli A, Gul S, Kuzikov M, Ellinger B, Reinshagen J, Ekins S, Costi MP.
High-Throughput Phenotypic Screening and Machine Learning Methods Enabled the Selection of Broad-Spectrum Low-Toxicity Antitrypanosomatidic Agents.
J Med Chem. 2023 Nov 23;66(22):15230-15255
doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01322

Haferkamp U, Hartmann C, Abid CL, Brachner A, Höchner A, Gerhartl A, Harwardt B, Leckzik S, Leu J, Metzger M, Nastainczyk-Wulf M, Neuhaus W, Oerter S, Pless O, Rujescu D, Jung M, Appelt-Menzel A.
Human isogenic cells of the neurovascular unit exert transcriptomic cell type-specific effects on a blood-brain barrier in vitro model of late-onset Alzheimer disease.
Fluids Barriers CNS. 2023 Oct 31;20(1):78
doi: 10.1186/s12987-023-00471-y

Szal T, Chauhan SS, Lewe P, Rachad FZ, Madre M, Paunina L, Witt S, Parthasarathi R, Windshügel B.
Efflux Pump-Binding 4(3-Aminocyclobutyl)Pyrimidin-2-Amines Are Colloidal Aggregators.
Biomolecules. 2023 Jun 16;13(6):1000
doi: 10.3390/biom13061000

Zink A, Haferkamp U, Wittich A, Beller M, Pless O, Prigione A.
High-content screening of mitochondrial polarization in neural cells derived from human pluripotent stem cells.
STAR Protoc. 2022 Aug 5;3(3):101602
doi: 10.1016/j.xpro.2022.101602

Chauvistré H, Shannan B, Daignault-Mill SM, Ju RJ, Picard D, Egetemaier S, Váraljai R, Gibhardt CS, Sechi A, Kaschani F, Keminer O, Stehbens SJ, Liu Q, Yin X, Jeyakumar K, Vogel FCE, Krepler C, Rebecca VW, Kubat L, Lueong SS, Forster J, Horn S, Remke M, Ehrmann M, Paschen A, Becker JC, Helfrich I, Rauh D, Kaiser M, Gul S, Herlyn M, Bogeski I, Rodríguez-López JN, Haass NK, Schadendorf D, Roesch A.
Persister state-directed transitioning and vulnerability in melanoma.
Nat Commun. 2022 Jun 1;13(1):3055
doi: 10.1038/s41467-022-30641-9

Krasemann S, Haferkamp U, Pfefferle S, Woo MS, Heinrich F, Schweizer M, Appelt-Menzel A, Cubukova A, Barenberg J, Leu J, Hartmann K, Thies E, Littau JL, Sepulveda-Falla D, Zhang L, Ton K, Liang Y, Matschke J, Ricklefs F, Sauvigny T, Sperhake J, Fitzek A, Gerhartl A, Brachner A, Geiger N, König EM, Bodem J, Franzenburg S, Franke A, Moese S, Müller FJ, Geisslinger G, Claussen C, Kannt A, Zaliani A, Gribbon P, Ondruschka B, Neuhaus W, Friese MA, Glatzel M, Pless O.
The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2.
Stem Cell Reports. 2022 Feb 8;17(2):307-320
doi: 10.1016/j.stemcr.2021.12.011